«Астрал 4: Последний ключ» — это кульминационная часть хоррор-саги, возвращающая зрителя к истокам кошмаров главной героини. Парапсихолог Элиза Рэйн, обладающая даром общения с потусторонним, вынуждена вернуться в тот самый старый дом в Нью-Джерси, где в детстве произошла трагедия, унёсшая жизнь её матери.
В обычной пригородной семье Кертисов размеренная жизнь с двумя детьми, работой и домашними делами рушится в одночасье, когда в доме начинают происходить необъяснимые вещи — электроника отключается без видимой причины, в разных уголках участка находят мертвых птиц, а на стенах появляются странные символы, похожие на знаки какой-то неизвестной системы письма.
Мир, в котором разворачивается действие, находится после глобальной апокалипсиса: люди живут в закрытых укрепленных городах под жестким контролем церкви, которая десятилетиями пропагандирует, что вампиры полностью повержены и не несут угрозы. На самом деле нежить до сих пор скрывается в пустошах за пределами поселений, и церковь скрывает эту правду, чтобы удерживать власть над населением.