После событий первого фильма Мегамозг успешно переквалифицировался из суперзлодея в защитника Метро-Сити, обзавёлся репутацией и даже привычным распорядком дня. Но спокойствие героя оказывается мимолётным: в город неожиданно возвращается его бывшая команда приспешников — Синдикат рока, возглавляемый харизматичным и безжалостным Манхэттеном.
После успешного превращения из злодея в героя Мегамозг сталкивается с новой, не менее сложной задачей — быть примером для подражания. Он пытается восполнить пробел, оставленный уходом Мачомэна, но его эксцентричные научные методы часто приводят к забавным ситуациям. Мультсериал исследует, что значит быть настоящим героем, когда у тебя гениальный ум, но совсем нет опыта общения с людьми.