Фильм снят по реальным событиям, разворачивающимся в начале 2000-х, когда общественность США была расколота по отношению к внешней политике администрации Джорджа Буша-младшего и участию страны в войне в Ираке. Основное действие строится вокруг одного из самых громких скандалов в истории американского телевидения, связанного с расследованием авторитетной новостной программы CBS «60 минут».
После событий первой части «Миссии: невыполнима» Итан Хант возвращается к работе в составе Спецгруппы по невыполнимым миссиям, получает нового строгого руководителя и задание, кажущееся нереальным даже для опытного агента. В распоряжение Итана поступают сведения, что бывший сотрудник IMF, перешедший на сторону террористов, украл образец смертельного вируса, способного уничтожить половину...