События разворачиваются в современном американском городе, год назад пережившем кошмар суперлуния, когда под лунным светом люди массово превратились в жестоких оборотней. Теперь приближается новое суперлуние, и группа учёных во главе с доктором Клэем (Фрэнк Грилло) готова провести рискованный эксперимент — испытать вакцину, подавляющую мутацию.
"Чужие против Хищника: Реквием" — вторая часть кроссовера двух культовых научно-фантастических франшиз, действие которой переносится из заснеженных просторов Антарктиды в лесистые районы штата Колорадо. После событий первой части группа инопланетных охотников-Хищников возвращается домой на своем корабле, захватив в плен несколько особей Чужого для дальнейшей охоты и ритуальных целей.